本报讯（记者崔雪芹 通讯员查蒙）浙江大学医学院教授徐浩新团队鉴定了一种非经典的溶酶体氢离子泄漏途径的分子基础——SLC7A11，并揭示了此通路参与溶酶体和细胞功能调控的机制，及其在神经退行性疾病病理进程中的关键作用。相关成果近日发表于《细胞》。
溶酶体是细胞的“废物回收中心”，通过自噬过程将细胞自身受损细胞器等“垃圾”降解再利用。溶酶体内部保持着pH4.5至5.0的酸性环境，含有多种帮助降解“垃圾”的酸性水解酶。为了维持适宜的酸性环境，溶酶体膜上的氢离子泵V-ATPase会源源不断从细胞质向溶酶体“泵入”氢离子。
研究团队曾在2022年鉴定出溶酶体首个氢离子通道TMEM175。其在溶酶体环境过酸时被激活，介导快速的氢离子外流，是一个氢离子释放的“紧急快速出口”。然而，已知的氢离子“进、出口”都关闭时，溶酶体依然逐渐碱化，这说明仍有氢离子泄漏或释放途径未被发现。团队开始寻找这个氢离子“慢出口”。
基于大量公开发表的溶酶体蛋白质组学数据，研究团队构建了包括约60种溶酶体膜蛋白的OLMP敲除细胞文库，从中筛选出去酸化的关键蛋白SLC7A11。与此同时，小分子化合物库高通量筛选实验也找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子Erastin。Erastin是铁死亡的常用诱导剂，其作用靶点正是SLC7A11。
过去的研究认为SLC7A11主要定位于细胞膜上。在超分辨荧光显微镜下，团队却清晰看到大量定位在溶酶体膜上的细胞内的信号。为此，团队又设计了大量实验，确认SLC7A11主要在溶酶体上定位，通过顺浓度梯度排出胱氨酸并摄入谷氨酸发挥其氢离子流出、酸性调节功能。
此外，研究者发现，SLC7A11失活后的溶酶体过度酸化，导致水解酶活性显著下降和大量待降解底物堆积。这在神经元中表现为病理性α-突触核蛋白的聚集。SLC7A11作为帕金森病新的风险基因，未来可能用于疾病早筛和新治疗方案开发。
相关论文信息：
10.1016/j.cell.2025.04.004
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